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肝臟病學的臨床試驗和轉化：過去，現在和未來

近50年來，肝病臨床試驗設計、實施已取得了顯著的變化。尤其在過去的15年，為評估新藥所設計的隨機對照試驗(RCT)已大幅增加。RCT可用于評估新藥、治療策略的有效性，并提供有價值的循證醫學證據。但重要的是，只有將臨床試驗的研究成果轉化到實際的醫療實踐中才算完整真正的臨床轉化。

肝臟疾病的診斷學、治療學和研究的分析已發生巨大的變化

50年前肝病的診斷、治療手段有限：血管加壓素治療“假定”的靜脈曲張出血，速尿和螺內酯治療體液潴留，糖皮質激素和硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎。可用的影像學檢查是腹部平片、血管造影和脾靜脈造影。

乙型和丙型肝炎檢測的發明，是肝病領域的革命性發現，不僅幫助臨床識別出慢性感染但不發病的人群，而且使醫藥產業進入了“加速期”。現在，病毒性肝炎的藥物臨床試驗變成了一個大產業。盡管如此，問題依然存在，如治療所有感染者是否具有成本-效益?

許多學者在肝病研究中開辟了新的研究方向，例如復雜的試驗分析(包括meta分析)、成本效益研究和診療指南的發展——所有這些都是為了將研究成果轉化成新的治療方法提供給臨床醫生。制藥企業“接管”了這項任務，將抗病毒藥的新知識轉化給臨床一線醫生。然而，研究者自己發起的臨床研究成果，因缺乏費用而無法實現臨床轉化。

進行meta分析時，由于不是所有的臨床試驗都按統一標準進行，納入設計或實施不合理的研究可能會導致對結果的錯誤解讀。因此，要將研究成果轉化給患者前，還必須仔細審查影響患者轉歸的所有相關因素，例如必須堅持報告招募標準。若將結果與患者人群進行關聯，那么還需進一步分析(如種族、基礎疾病嚴重程度、年齡、性別、合并癥等)。如果這些信息被省略，那么呈現的試驗數據可能不精確。

我們對肝病診療的理解有了很大的進步，部分是因為臨床試驗設計和實施的科學性受到了更大的關注。但是，只要沒有用于發表“陰性”臨床試驗結果的正式“報告”系統，臨床試驗中“隱蔽”的混雜因素就會存在，而這可能會損害患者的利益。要求所有臨床試驗結果鏈接到強制性的注冊網站，就可避免患者受到無益、甚至可能是有害治療帶來的風險。醫護人員和患者均有權利聽到“完整的故事”。

試驗設計：一些教訓需要學習

RCT是評估新藥治療有效性的嚴格方法。設計時隨機化區組取決于預計招募的人數，盲法(患者和/或研究者對隨機分組不知情)應被考慮。50年前，由于臨床試驗專業知識的匱乏，設計時未考慮采取單盲或雙盲，事先未進行樣本量估算很普遍，而這些研究的結論需謹慎對待。

用熊去氧膽酸進行雙盲試驗時，其特殊的味道也應做到“匹配”(這在以前的研究中曾被忽視)，因此，安慰劑也需具有相同的味道、相似的外形和顏色，以防止患者交流時自行揭盲。如試驗藥物不良反應明顯，而主要療效“溫和”，則會特別容易使試驗“盲法”失效。在近發表的一個自身免疫性肝炎(AIH)臨床試驗中，有效性指標是生化反應和自我感覺改善的復合終點，這種自我感覺改善可能會因為兩個試驗組給藥方案的不同而被破壞。一項激素替代治療(HRT)骨質疏松的RCT未獲成功，是因為患者不是竭力反對就是已經開始HRT。在臨床試驗中如檢測方法很費時，希望安慰劑組患者在1年后再次回來進行評估就會很困難，而這可能導致試驗失敗。這些情況或案例突出體現了在試驗設計時，哪怕是小的紕漏也可能會破壞好的意向性RCT。

倫理

可悲的是，有時患者在尚未完全知情和/或可能被迫參加了試驗。知情同意書內容的告知過程需用清楚的方式和普通成人能理解的合適語言。但是，近年來有些知情同意書內容看來“過頭”了，患者需要快速閱讀那么多頁的內容，難以想象患者是完全讀懂了，這樣的過程可能不能排除被強迫的嫌疑。因此，我們需要一個重新評估的過程以保證患者不只是“獲得”了信息，同時也能夠“理解和消化”這些信息。

招募方法

臨床試驗中避免偏倚幾乎是很困難的，因此，招募受試者需兼顧研究人群的代表性和研究的效能。“必要的招募”是指被招募者如果參加試驗，他們試驗前的特征是否有利于從臨床試驗中獲益。由于可能在解釋結果、發表論文或轉述給患者時忽略招募的人群，因此研究的代表性、普遍性可能受到限制，導致研究結論被錯誤、擴大解讀。很多文章錯誤地解讀了REVEAL研究，這項研究的數據顯示慢性乙型肝炎的預后與HBeAg狀態和HBV DNA滴度有關，然而，討論時常忽略了研究對象都大于30歲。所以研究結果不能外推應用于更年輕的患者，而這些患者通常是免疫耐受的。

評估：有關肝病嚴重程度的問題

Child-Pugh 評分是早作為判斷肝病預后的方法之一。近年來，終末期肝病模型(MELD)評分被普遍用于評估肝功能衰竭患者移植的“佳時機”。新的改良MELD增加了血鈉，可能更可靠。

上世紀六十年代，只有當肝病明顯進展時才可能被診斷。例如，強的松治療試驗所招募到的幾乎都是終末期的AIH患者，因此，經過相對較短的時間，就可觀察到安慰劑組患者的死亡率明顯高于強的松治療組。而如今，很少AIH患者表現為肝衰竭，有些患者在無癥狀時就已被診斷。但這也引出了另一個問題，AIH是否總會使人的生存期縮短。因此，當我們要治療所有AIH患者時，我們需清楚無癥狀患者的生存情況和有癥狀者是否一樣差。有數據(這些數據具有回顧性研究的所有缺點)提示激素治療對無癥狀AIH無益。

目前，盡管許多技術手段已普遍使用，但內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)和磁共振胰膽管造影(MRCP)前后的細微變化很難比較，因為患者每次的“位置”不可能完全精確，因此，目前我們沒有好的放射學標志能預測原發性硬化性膽管炎(PSC)的預后。我們依賴的實驗室檢測方法可能(或不能)提示肝病改善或惡化，但它們都有局限性(如，一種肝病的有效替代終點對另一肝病未必適用)。例如，PBC患者經UDCA治療后血清堿性磷酸酶復常是提示預后良好的一個替代性指標，但對PSC患者就不是這樣。

肝臟組織學檢查作為可靠的預測指標是可疑的，但很多藥物審查委員會要求做此項檢查。作為肝病專家，我們知道肝穿刺的風險(同時也缺乏解釋時的可重復性)，這提示我們迫切需要發展能反映肝病進展/逆轉真正有效的“替代”標志物。目前無創的檢查包括FibroScan或使用一系列血液檢查的Panel(如，FibroTest等等)，但目前尚不知它們是否能準確地提示疾病進展或逆轉。

藥物安全性/有效性

藥物毒性也是需要先考慮的。強制報告藥物從輕到嚴重的所有不良反應是必需的。但在藥物上市后，仍需繼續報告所有的不良反應，因為只有成千上萬的患者接受治療后才能完全清楚所有的不良后果。遺傳藥代動力學未來會被證明是個體化醫療好的方法。

在丙型肝炎的臨床試驗中，發現IL28B基因的特異性突變和病毒持續應答(SVR)有密切的相關性。這樣的“個體化醫療”是未來的方向。但可能沒那么容易，即使是目前開展的IL28B表型檢測，似乎也不能完全可靠地決定是否可以對CHC患者的抗病毒治療提供幫助。

知識轉化：臨床試驗結果的傳播

臨床一線(尤其是初級醫療機構)的診療現狀使我們意識到相關的知識尚未進行轉化，尤其是肝衰竭的處理，例如：

1、急性酒精性肝炎(AH)患者，Maddrey判別函數>32，或者Glasgow AH評分9分或大于9分，無論治療第1周是否進行再評估，激素治療都是無效的。

2、除非明顯的敗血癥，新發的肝腹水患者幾乎無需放腹水。

3、肝性腦病患者(急性或慢性)仍然被限制蛋白飲食。大量研究已證實正常蛋白飲食(植物蛋白更好)是有益的。

4、醫生們很少向腹水患者指出要控制飲食中的鹽。進行TIPs手術前，需要先評估恰當的處理措施的效果，以判斷是否能既有效控制腹水，同時不良反應又很小。

5、靜脈曲張出血的預防已經變成肝病臨床研究中具爭議的問題之一。這一塊研究的明確終點還很難確定，包括可定義為有急性靜脈曲張出血的血紅蛋白下降的確切時間界限、合并癥的影響等。內鏡下結扎用于預防胃底食管靜脈曲張出血，顯然是不顧設計良好的研究結果，許多試驗表明，內鏡治療與藥物治療的療效差異是有限的，但風險更大(例如死亡)。問題是，是誰在做這些不知情的選擇(病人或醫生)?依據是什么?

因此，對肝衰竭處理的教育是很“匱乏”的。為什么會這樣?是因為這方面的臨床試驗大多是研究者發起的，所以他們很難將研究成果通過口頭傳遞給一線的醫生嗎?

未來：會發生什么?

慢性丙型肝炎(CHC)我們正處于一個非常激動人心的抗病毒治療時代。近批準的兩個藥物telaprevir和boceprevir，可提高基因1型初治患者的SVR。當這些藥物廣泛應用時，毒性方面的問題無疑將會變得更加明顯。目前，這兩個藥物都需要和RBV一起處方，但患者想要的是無Peg-IFN 和RBV的治療策略。先前關于兩個DAAs 治療基因1型、DAA和RBV治療G2/G3型患者的報道提示無干擾素的藥物治療策略希望在即。相信不久的將來HCV感染是可以被治愈的——但可能價格昂貴!需要有成本-效益研究來證實應用新DAAs治療是對所有CHC感染者都受益，還是只對診斷時疾病已進展或有進展風險的患者有益。

持續清除HCV RNA降低了肝硬化引起肝功能衰竭的風險。盡管達到SVR后第一個5年的肝癌風險也降低，但遠期肝癌的風險仍存在。肝移植時HCV RNA陽性會影響移植后的存活。由于DAAs可快速清除病毒，所以即使在移植前給藥，也可能會預防移植后的再次感染。然而，CHC佳的治療時間應是在進展為肝硬化之前，或發生肝衰竭前。

慢性乙型肝炎(CHB) 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持續轉陰，肝硬化進展隨之減慢。到目前為止，IFN治療后HBsAg轉陰概率相對更高，但并非總能轉陰，且限于A、B基因型患者。替諾福韋宣稱的優點是至今未發現耐藥，然而，在臨床試驗中，患者可在72周未達到完全病毒抑制時轉向選擇Truvada，所以我們無法得知延長單藥治療的耐藥風險。恩替卡韋III期臨床試驗的設計，對未檢測到HBV DNA或試驗中HBV DNA由高降低的患者未進行第一個48周的完整隨訪，因此耐藥的評估不可靠。試驗設計的缺陷使我們無法了解這類藥物的確切耐藥狀況。

我們需要的抗病毒治療應該耐藥風險很低或是無耐藥風險，并對所有的基因型都有效，治療結束后HBsAg持續陰性應是第一目標。我們需要更有力的證據證實即使HBsAg不消失但通過有效的保持病毒抑制狀態可降低HCC的風險。

抗纖維化藥物 由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性肝病(ALD)引起的肝纖維化進展的患者，是抗纖維化治療合適的人群。肝纖維化的細胞機制已經變得更加清楚了，用特殊的生物制劑進行治療也許是可行的。但我們先要解決的問題是獲得既敏感又可靠的篩查工具來發現合適治療的患者。

膽管疾病 在過去20年，PBC所需的肝移植下降是有證據的，但PSC的證據不足。PBC的預后有了很大的改善，這可能應歸功于早期診斷和UDCA治療。膽管疾病的RCTs數量提示這領域已開始獲得關注。目前，我們不能提供給PSC患者任何有益的治療，因此人們可以質疑用核磁共振對高危人群進行篩查的合理性。

未來：應該發生什么?

醫療基金分配的變化 全世界衛生保健費用的開支將受到限制。歐美大部分醫療基金都集中在肝移植，但現在需要肝移植的患者明顯減少。早期診斷和有效的治療是引起這種變化的原因(如PBC和慢性病毒性肝炎)。我們現在已經有了治療某些肝病的有效方法，那么現在是否應將重點放在預防、早期診斷和控制病因上以獲得大化的成本效益。

教育 在歐美，NAFLD和ALD仍然是高發的肝病。除了基因，我們都知道對付這兩種慢性肝病的佳方式是教育和預防。我們需要分別對待這兩個疾病的生活方式。

教育的研究 患者的教育是醫學研究相對新的焦點，而“失敗”幾乎是教育缺失的后果。“電子世界”新的小工具和系統使患者教育變得更容易。必須認識到為何我們仍然那么晚才看到一些已明顯進展的肝病患者。作為肝病專家所掌握的知識尚未很好地傳遞給更多醫生。

預防 乙型肝炎疫苗應用已將近25年，并明確證實了出生時接種疫苗的有效性。在發展中國家，乙肝疫苗在嬰幼兒期聯合其他疫苗同時接種應是一個佳的方案，具有可行性和成本效益比。研發丙型肝炎疫苗現在是要的任務。目前全球肥胖問題將是一個“更難啃的骨頭”，因為我們的利益和食品產業是相對立的!

獲得醫療 大部分肝病都是無癥狀的，因此可以很多年都不被發現。早期干預——可以治愈或至少能夠控制——就越能降低死亡率和致殘率，我們只有讓每個患者都很容易就醫時才能降低醫療費用。